Delta變異株是怎么快速感染人體細胞的？來看看Nature的超詳圖解

2021-08-16 09:00:28 道賽爾生物 717

8月4日，湖北省召開疫情防控新聞發布會，會上通報了此前發現的病例的全基因組測序結果，已完成的2例樣本測序結果顯示為delta型，與江蘇本輪本土病例毒株高度同源。

至此，從南京祿口機場開始，經張家界中轉，這一輪疫情已在16天內蔓延全國10省。

圖片來源：百度疫情地圖

與5月的廣東疫情類似，此輪疫情的罪魁禍首，仍然是Delta變異株。目前，Delta變異株已在至少98個國家和地區出現且在繼續變異和進化，世衛組織總干事譚德塞表示，Delta變異株正在很多國家成為主要流行毒株。

近期，Nature在首頁發布了一篇重磅文章：How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous（新冠病毒是如何感染細胞的？Delta變異株為何這么危險？）

圖片來源：Nature

這篇文章向我們完整展示了新冠病毒感染細胞的全過程，并從結構上分析了為什么Delta變異株如此危險。

一、靈活的結構

在了解新冠病毒感染細胞的全過程之前，我們有必要先去認識一下新冠病毒的結構。下面這張動圖來自猶他大學的病毒研究者Janet Iwasa，我們可以清晰地看到，新冠病毒顆粒（virion）的表面有24-40個任意排列的刺突蛋白，這是病毒最為關鍵的結構。

這些刺突蛋白非常靈活，可以任意掉頭、搖擺、轉動。這樣一來，新冠病毒就可以輕松地掃視細胞表面，或是用多個刺突蛋白與一個人體細胞相結合。

新冠病毒（SARS-CoV-2）結構的計算機模擬

圖片來源：Nature

并且新冠病毒的刺突蛋白還有一層很不一般的偽裝——「糖衣」，這些刺突蛋白從新冠病毒的表面突起，包裹在聚糖（glycan）分子里。當刺突蛋白用聚糖包裹自身以后，就仿佛一頭披著羊皮的狼，可以輕松躲過人體免疫系統的監視。

下面這張圖來自加州大學圣迭戈分校的計算生物物理化學家Amaro，這是新冠病毒刺突蛋白迄今精度最高的可視化圖片。在圖片中不難發現，刺突蛋白從上到下幾乎都被嚴嚴實實地裹在糖衣里，僅有頂部的一小塊是裸露出來的。

圖片來源：Nature

這塊裸露的結構，便是羊皮下的狼所露出的獠牙。這個結構學名叫做受體結合結構域（RBD），是刺突蛋白與人細胞表面受體結合的區域。

科學家們發現，新冠病毒刺突蛋白的RBD會與細胞上的ACE2受體結合，從而完成對細胞的入侵。ACE2受體是一種常見蛋白，廣泛分布于人類喉部和肺部的大部分細胞表面。SARS病毒入侵細胞也是通過這個受體，但新冠病毒與ACE2受體的親和力更好，是SARS病毒的2-4倍。

更可怕的是，新冠病毒刺突蛋白的RBD是會發生變化的，會變得更容易與ACE2受體結合。這便是如今幾種變異病株的由來，比如在英國發現的Alpha變異株，它的刺突蛋白序列上有10個突變。

而Delta變異株在S1亞基上有多個突變，包括RBD上的3個突變，這3個突變似乎不僅能提高RBD與ACE2的親和力，還能提高其逃逸免疫系統的能力。

擁有靈活的結構是新冠病毒感染細胞的基礎，感染的全過程則包括「侵入」、「占領」、「改造」3個步驟，這其中同樣有許多值得關注的機制。

二、先進的侵入方式

首先，新冠病毒有著極為「先進」的侵入方式，Nature將這種侵入方式形象地比喻為「彈簧式」。彈簧式侵入的先進之處之一，便是快。

病毒刺突蛋白與ACE2結合后，會巧妙地來一招「借力打力」——利用宿主自身存在的TMPRSS2酶，對連接結構進行酶學改造。左圖中藍色的就是TMPRSS2酶，這是呼吸道細胞表面大量存在的一種酶，右圖中展示的便是經過酶學改造后的連接結構。

連接結構的酶學改造過程

圖片來源：Nature

改造后的連接結構可不得了，這就像彈簧一樣，強行把病毒和人體細胞拽到一起，使病毒外膜與細胞膜融合，新冠病毒得以將基因組注射到宿主細胞內。這個過程是非常快的，就像下面這張動圖所示，上方是病毒，下方是細胞，中間的綠色結構就是彈簧一樣的連接結構。

新冠病毒與細胞融合過程的動畫展示

圖片來源：Nature

彈簧式侵入的另一個先進之處，是隱蔽。與新冠病毒不同，SARS病毒經常通過核內體侵入。這是較為「落后」的侵入方式，核內體是一種脂質包裹的囊泡，如果病毒使用這種方式侵入，往往會被抗病毒蛋白逮個正著。而新冠病毒彈簧式的侵入方式則不會被核內體逮住。

三、快速占領細胞

新冠病毒將基因組注射到宿主細胞后，會上演一幕「鳩占鵲巢」的大戲。它通過一系列組合拳，將人類的細胞占為己用，雖然這套組合拳法并非新冠病毒獨創的，但打出來的效果卻很驚人。組合拳共分3步：

首先，新冠病毒會排除異己。新冠病毒進入細胞后，第一批被翻譯的蛋白中的Nsp1蛋白，會充當「劊子手」的角色，斬殺宿主細胞里的原住民——系統性地切割所有不帶病毒標記的細胞mRNA。

緊接著，新冠病毒會讓蛋白翻譯工作停工。Nsp1蛋白繼續充當著重要角色，它會阻斷核糖體的入胞渠道，讓mRNA無法進入細胞，與此同時，細胞里的mRNA們早已被切割而無法正常工作。至此，新冠病毒已完全占領細胞，細胞內僅存的翻譯能力將全部用于翻譯病毒RNA。

最后，新冠病毒會關閉細胞的預警系統，這是最為狠辣的一招。這招有很多方式實現，其中之一就是通過Nsp1蛋白阻塞細胞核的通道，一個不讓逃走——細胞mRNA無法離開細胞核，包括提醒免疫系統注意感染的指令。

失去了發出求救信號的傳令兵，免疫系統也就發揮不了識別病毒和抵抗感染的能力。等到免疫系統發現真的有病毒時就遲了，病毒數量太多會導致免疫系統會發生強烈的反應。這是非常危險的，因為過度激活的免疫應答同樣會對患者造成傷害。

四、大肆改造細胞

成為細胞的「新主人」以后，新冠病毒就開始大興土木了，朝著有利自己的方向大肆改造細胞內部和表面。

舉個例子，新冠病毒在細胞內部合成的刺突蛋白，會跑到宿主細胞表面，突破細胞膜。這下好了，受感染的細胞會通過刺突蛋白與周圍表達ACE2的細胞融合，形成最多包含20個細胞核的單個大呼吸道細胞。

這些怪異的融合結構被稱為合胞體（syncytia），下圖就是合胞體的結構，染色為藍色的是細胞核，綠色的是突刺蛋白，紅色的是細胞骨架。

圖片來源：Nature

值得一提的是，SARS病毒是無法形成合胞體的，但HIV和單純皰疹病毒等可以。至于為什么要形成合胞體，科學家們暫時還沒有定論。2021年4月發表在Nature的一篇研究提出了這樣的假設：形成合胞體能讓受感染細胞存活更長時間，制造更多病毒顆粒。

圖片來源：Nature

此外，中國醫學科學院研究員孫強領導的一支團隊還發現，新冠病毒感染的一些細胞甚至會與淋巴細胞形成合胞體。這個操作可就太秀了，要知道淋巴細胞是人體自身的免疫細胞，這招也是腫瘤細胞的免疫逃逸機制，而不是病毒的機制，受感染細胞竟然想利用這個機制去逃過免疫系統的偵查......

至于細胞內部的改造，可就更多了。比如內質網（ER）原本是參與蛋白合成與轉運的平面膜系統，新冠病毒會像吹泡泡一樣，將又長又細的內質網變成一個具有雙層膜的球體。據說，這么做是為了能給病毒RNA提供一個復制和翻譯的保護傘，避免其被細胞內的天然免疫傳感器發現，當然這個假說還未被驗證。

原本又長又細的內質網

圖片來源：Scienceabc

經過「侵入-占領-改造」以后，新冠病毒感染細胞的過程也來到了尾聲。

組裝好的病毒顆粒，會通過高爾基體或者溶酶體離開細胞。在離開細胞時，宿主細胞的「弗林蛋白酶」還要進行最后一道工序——在刺突蛋白上有5個氨基酸的位點進行快速切割，這道工序可以讓病毒做好攻擊下一個目標的準備，而變異株中被切割的刺突蛋白比例更高，他們的傳染速度會變得更快。

得克薩斯大學醫學部的新冠病毒研究員Vineet Menachery的一項研究發現，SARS病毒只有不到10%的刺突蛋白做好了攻擊準備，新冠病毒這個比例上升至50%，Alpha毒株超過了50%，Delta變異株則達到了恐怖的75%以上，可見Delta變異株傳染性之強。

五、面對delta,該何去何從

Delta變異株，正在改變著人類與疫情間斗爭的局勢。

首先橫亙在世衛組織、各國學者面前的是疫苗難題。

在Delta變異株肆虐以前，各國的新冠疫苗都展現出了不俗的防護能力，接種新冠疫苗也早已成了抗疫主旋律——要是沒有Delta變異，歐洲各國幾乎可以宣布戰勝了疫情。但Delta變異株帶來的「突破性感染」——接種疫苗并獲得免疫力的人群中出現的 Delta 株感染的案例越來越多，給現實蒙上了一層陰影，現有疫苗面對Delta變異株效果下降已成為不爭的事實。

圖片來源：美國CDC

美國CDC公布的一份文件顯示，英國、加拿大、以色列等國的研究表明，盡管疫苗針對Delta變異株仍然有保護作用，但保護作用已呈現肉眼可見的下降，其中以色列更是下降了30%。

針對現有的疫苗難題，「加強針」是目前的主流思路。科興疫苗和輝瑞/BioNTech研發的mRNA新冠疫苗相繼公布的加強針數據都初步證實這一思路的可行性。

更加艱難的則是特效藥的探索，這條路非常崎嶇。

利用現有藥物是科學家們最先想到的，包括被設計用于治療丙型肝炎瑞德西韋、瘧疾藥物氯喹、在日本被批準用于治療胰腺炎的甲磺酸卡莫司他......這些都已折戟沉沙，因為很少有藥物對其他病毒也有效。

而開發一款新藥的時間長，病毒變異卻很快，不斷變異的病毒勢必會很快產生耐藥性。這條路也很不好走，好在通過探索感染過程中的機制，科學家們還是找到了利用藥物阻斷病毒感染過程的可能性。

例如蛋白酶抑制劑就是一種很有希望的治療選項，將這種蛋白酶抑制劑作為廣譜抗病毒藥物，可以防止病毒利用TMPRSS2、組織蛋白酶L或其他蛋白酶進入宿主細胞。

再例如，前文提到內質網（ER）會變成一個具有雙層膜的球體雙層膜囊泡（DMVs），而參與制造DMVs的蛋白或許是很好的藥物靶點，因為它們對病毒復制好像起著不可或缺的作用。此外，新冠病毒跨膜蛋白Nsp3也可作為藥物靶點：它會在雙層膜囊泡（DMVs）上形成冠狀孔，將制造好的病毒RNA轉運出去。

其他的思路還有使用阻斷溶酶體出胞過程的抑制劑、改變刺突蛋白頂部聚糖結構等。特效藥的研發雖道阻且長，但仍未來可期。

科學家們對新冠病毒的理解才剛剛起步，一切都還需要時間。但我們已經贏過新冠病毒一次，相信未來一定可以找到更長久的制勝之道。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/d41586-021-02039-y

2. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03491-6

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