導(dǎo)讀：

近期研究開發(fā)出一種可植入的生物技術(shù)，可產(chǎn)生并釋放CAR-T細(xì)胞用于攻擊癌性腫瘤，比常規(guī)的CAR-T細(xì)胞癌癥治療更快、更有效！這種生物技術(shù)MASTER，它簡化了體內(nèi)CAR-T細(xì)胞制造，并將處理時間縮短到一天。在分離初始T細(xì)胞的數(shù)小時內(nèi)將MASTER導(dǎo)入小鼠體內(nèi)，最小的操作創(chuàng)造了更健康的細(xì)胞。

來自北卡羅來納州立大學(xué)（NC State）和北卡羅來納大學(xué)（UNC）教堂山分校的研究人員開發(fā)出一種可植入的生物技術(shù)，可產(chǎn)生并釋放CAR-T細(xì)胞用于攻擊癌性腫瘤。在一項涉及小鼠淋巴瘤的概念驗(yàn)證研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)的CAR-T細(xì)胞癌癥治療相比，使用植入物進(jìn)行治療更快、更有效。相關(guān)研究近期發(fā)表在《Nature Biotechnology》上，題為“Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells”。

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01245-x

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分，其任務(wù)是識別和破壞體內(nèi)感染入侵病原體的細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過改造的T細(xì)胞，用來識別癌細(xì)胞并摧毀它們。CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在臨床上用于治療淋巴瘤，有許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，集中于使用CAR-T細(xì)胞治療對抗其他形式的癌癥。

該研究的通訊作者、NC State和UNC聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授Yevgeny Brudno說：“CAR-T細(xì)胞治療的一個主要缺點(diǎn)是它非常昂貴——每劑幾十萬美元。”

“由于其成本，許多人被排除在這種治療之外。高成本的一個原因是制造過程復(fù)雜、耗時且必須為每個癌癥患者量身定制，”Brudno說。“我們想解決CAR-T治療中與制造時間和成本都相關(guān)的挑戰(zhàn)。”

該研究的主要作者、聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程部門的博士后研究員Pritha Agarwalla說：“縮短制造時間對于疾病進(jìn)展迅速的患者更加關(guān)鍵。”

為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，研究人員創(chuàng)建了一種名為MASTER（Multifunctional Alginate Scaffold for T Cell Engineering and Release）的生物技術(shù)。這項工作是與UNC Lineberger癌癥中心微生物學(xué)和免疫學(xué)系教授、免疫學(xué)項目共同負(fù)責(zé)人Gianpietro Dotti；Texas A&M University生物醫(yī)學(xué)工程教授Frances Ligler合作完成的。

要了解MASTER是如何工作的，你必須了解CAR-T細(xì)胞是如何產(chǎn)生的。臨床醫(yī)生首先從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，并將其運(yùn)送到潔凈的生產(chǎn)設(shè)施中。在這個設(shè)施中，研究人員用抗體在幾天內(nèi)“激活”T細(xì)胞，為它們進(jìn)行重編程做準(zhǔn)備。一旦T細(xì)胞被激活，研究人員就會利用病毒引入CAR基因，將T細(xì)胞重編程為靶向癌細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞。然后研究人員加入因子刺激CAR-T細(xì)胞增殖，擴(kuò)大其數(shù)量。最后，在這些操作完成后——這一過程可能需要數(shù)周——細(xì)胞被帶回醫(yī)院并輸入患者的血流中。

Agarwalla說：“我們的MASTER技術(shù)采取了繁瑣耗時的激活、重編程和擴(kuò)展步驟，并在患者體內(nèi)進(jìn)行。這將多周過程轉(zhuǎn)變?yōu)閱稳粘绦颉！?/span>

MASTER是一種具有生物相容性的海綿樣材料，外觀和觸感均像迷你棉花糖。為了開始治療，研究人員從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，并將這些初始（或非活化）T細(xì)胞與工程化病毒混合。研究人員將這種混合物倒在吸收它的MASTER之上。MASTER上裝飾有激活T細(xì)胞的抗體，所以細(xì)胞的激活過程幾乎立即開始。同時，通過手術(shù)將MASTER植入患者體內(nèi)——在這些研究中，是植入小鼠體內(nèi)。植入后，細(xì)胞活化過程繼續(xù)。隨著T細(xì)胞被激活，它們開始對修改的病毒作出反應(yīng)，這些病毒將它們重編程為CAR-T細(xì)胞。

Agarwalla說：“MASTER材料的大孔隙和海綿樣性質(zhì)使病毒和細(xì)胞緊密地結(jié)合在一起，這有利于細(xì)胞基因重編程。”MASTER材料還浸漬了稱為白細(xì)胞介素的因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖。植入后，這些白細(xì)胞介素開始瀝濾出，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞快速增殖。

Brudno說：“對材料進(jìn)行工程化，使其干燥并吸收這種T細(xì)胞和病毒的組合是至關(guān)重要的。如果你試圖通過將T細(xì)胞和病毒應(yīng)用于潮濕的MASTER來做到這一點(diǎn)，它只是不起作用。”

在這些研究中，研究人員用患淋巴瘤的小鼠做實(shí)驗(yàn)。一組用CAR-T細(xì)胞處理，使用MASTER創(chuàng)建和遞送。第二組用常規(guī)制造的CAR-T細(xì)胞處理，靜脈輸送。將這兩組與接受非工程T細(xì)胞的對照組進(jìn)行比較。“我們的技術(shù)表現(xiàn)非常好，”Brudno說。“從初始T細(xì)胞制造CAR-T細(xì)胞用于臨床至少需要兩周的時間。我們能夠在分離初始T細(xì)胞的數(shù)小時內(nèi)將MASTER導(dǎo)入小鼠體內(nèi)。”

此外，由于細(xì)胞是在分離數(shù)小時內(nèi)植入的，最小的操作創(chuàng)造了更健康的細(xì)胞，表現(xiàn)出與CAR-T細(xì)胞抗癌性能差相關(guān)的更少的標(biāo)記。具體來說，MASTER技術(shù)導(dǎo)致細(xì)胞分化程度較低，這轉(zhuǎn)化為體內(nèi)更好的可持續(xù)性和更強(qiáng)的抗癌效力。此外，細(xì)胞顯示較少的T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物，這定義為T細(xì)胞功能較差。

Agarwalla說：“最終的結(jié)果是，通過MASTER接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠比接受常規(guī)CAR-T細(xì)胞治療的小鼠在抵抗腫瘤方面要好得多。”

當(dāng)小鼠面臨淋巴瘤復(fù)發(fā)時，抗癌療效的改善在長期內(nèi)尤其明顯。

Brudno說：“MASTER技術(shù)在液體腫瘤中非常有前景，比如淋巴瘤，但我們尤其渴望看到MASTER如何對實(shí)體瘤——包括胰腺癌和腦腫瘤——進(jìn)行治療。”

近期另一篇研究“Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies”表明N-糖基化調(diào)節(jié)CAR T細(xì)胞反應(yīng)的質(zhì)量和強(qiáng)度，為合理設(shè)計針對實(shí)體惡性腫瘤的改進(jìn)療法鋪平了道路。

“我們正在與行業(yè)合作伙伴合作，將該技術(shù)商業(yè)化，但在其成為臨床可用之前仍有大量工作要做。在我們開始探索涉及人類患者的臨床試驗(yàn)之前，有必要進(jìn)一步開展工作，以在動物模型中確定該技術(shù)的安全性和穩(wěn)健性。”雖然不可能估計MASTER治療最終被批準(zhǔn)用于臨床的成本可能是多少，但Brudno樂觀地認(rèn)為，它將大大低于現(xiàn)有的CAR-T治療方案。

Brudno說：“我們還在與其他行業(yè)合作伙伴一起探索機(jī)會，以接受MASTER的基本概念，并將其應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和治療自身免疫性疾病。”

Agarwalla說：“我覺得我們只是觸及了這里的可能性的表面。”

參考資料：