面對威脅，大腦必須迅速采取行動，它的神經元會建立新的聯系，以了解生與死的區別。但在其反應中，大腦也增加了風險：正如最近一項令人不安的發現表明，為了更快地表達學習和記憶基因，腦細胞在許多關鍵點將它們的DNA分解成碎片，然后再重建它們斷裂的基因組。

這一發現不僅提供了對大腦可塑性本質的見解。它還表明，DNA斷裂可能是正常細胞過程的常規和重要組成部分——這對科學家如何看待衰老和疾病，以及他們如何處理他們通常認為只是運氣不好的基因組事件有影響。

這一發現更加令人驚訝，因為DNA雙鏈斷裂，其中螺旋梯的兩條軌道在基因組的同一位置被切斷，是一種與癌癥、神經變性和衰老相關的特別危險的遺傳損傷。與其他類型的DNA損傷相比，細胞修復雙鏈斷裂更困難，因為沒有完整的“模板”來指導鏈的重新連接。

然而，人們早就認識到DNA斷裂有時也會發揮建設性作用。當細胞分裂時，雙鏈斷裂允許染色體之間的正常基因重組過程。在發育中的免疫系統中，它們使DNA片段能夠重組并產生多種抗體。雙鏈斷裂也與神經元發育和幫助開啟某些基因有關。盡管如此，腦細胞DNA雙鏈斷裂是偶然和不受歡迎的規則的例外。

但轉折點出現在2015年。神經科學家、麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所所長 Li-Huei Tsai和她的同事正在跟進之前的工作，這些工作將阿爾茨海默病與神經元中的雙鏈斷裂關聯起來。令他們驚訝的是，研究人員發現刺激培養的神經元會引發 DNA中的雙鏈斷裂，并且斷裂迅速增加了與學習和記憶中的突觸活動相關的十幾個速效基因的表達。

雙鏈斷裂似乎對于調節對神經元功能很重要的基因活動至關重要。Tsai和她的合作者假設，斷裂基本上釋放了沿著扭曲的DNA片段卡住的酶，使它們能夠快速轉錄附近的相關基因。但這個想法“遭到了很多懷疑，” Tsai說， “人們很難想象雙鏈斷裂實際上在生理上很重要。”

盡管如此，澳大利亞昆士蘭大學的博士后研究員保羅·馬歇爾（ Paul Marshall ）和他的同事們還是決定跟進這一發現。他們的工作出現在2019年，證實并擴展了Li-Huei Tsai團隊的觀察結果。結果表明，DNA斷裂引發了兩波增強的基因轉錄，一波是立即波，另一波是幾小時后。

馬歇爾 和他的同事提出了一個兩步機制來解釋這一現象：當DNA斷裂時，一些酶分子被釋放出來進行轉錄（正如Tsai的小組所建議的那樣），并且斷裂的位點也被化學標記為甲基，稱為表觀遺傳標記。之后，當斷裂的DNA開始修復時，標記被移除——在這個過程中，更多的酶可以自由溢出，開始第二輪轉錄。

“不僅雙鏈斷裂是觸發因素，”馬歇爾說，“它然后變成了一個標記，并且該標記本身在調節和引導方面發揮作用。”

從那以后，其他研究也證明了類似的情況。去年發表的一篇論文指出，雙鏈斷裂不僅與恐懼記憶的形成有關，而且與它的回憶有關。

現在，在上個月《PLOS ONE》的一項研究中，Tsai和她的同事表明，這種違反直覺的基因表達機制可能在大腦中普遍存在。這一次，他們沒有使用培養的神經元，而是觀察活老鼠大腦中的細胞，這些細胞正在學習將環境與電擊聯系起來。當研究小組繪制了在受到電擊的小鼠的前額葉皮層和海馬體中發生雙鏈斷裂的基因時，他們發現在數百個基因附近發生斷裂，其中許多與記憶相關的突觸過程有關。

然而，同樣有趣的是，在沒有受到電擊的小鼠的神經元中也發生了一些雙鏈斷裂。 “這些雙鏈斷裂只是在大腦中正常發生，”弗吉尼亞理工學院和州立大學的神經科學家蒂莫西·賈羅姆說，他沒有參與這項研究，但做了相關工作。 “我認為這是最令人驚訝的方面，因為它表明它一直在發生。”

為了進一步支持這一結論，科學家們還觀察到稱為神經膠質的非神經元腦細胞中的雙鏈斷裂，它們在其中調節不同種類的基因。這一發現暗示了神經膠質在記憶的形成和存儲中的作用，并暗示DNA斷裂可能是許多其他細胞類型的調節機制。 “這可能是一個比我們想象的更廣泛的機制，” 賈羅姆說。

但即使破壞DNA是一種特別快速的誘導關鍵基因表達的方法，無論是為了記憶鞏固還是其他細胞功能，它也有風險。如果雙鏈斷裂在同一位置一遍又一遍地發生并且沒有得到妥善修復，遺傳信息可能會丟失。此外，“這種類型的基因調控可能會使神經元容易受到基因組病變的影響，尤其是在衰老和神經毒性條件下，” Tsai說。

哈佛醫學院神經學家和遺傳學家布魯斯·揚克納（Bruce Yankner）沒有參與這項新工作，他說：“有趣的是，它在大腦中的使用如此密集，而且細胞可以逃脫它而不會造成毀滅性的損害。”

這可能是因為修復過程高效且有效——但隨著年齡的增長，這種情況可能會改變。 Tsai、馬歇爾和其他人正在研究這是否以及如何成為阿爾茨海默病等神經退行性疾病的機制。 揚克納說，它也可能導致膠質細胞癌或創傷后應激障礙。如果雙鏈斷裂調節神經系統外細胞的基因活動，那么該機制的破壞也可能導致肌肉損失或心臟病。

隨著這種機制在體內的細節和用途得到更好地理解，它們最終可以指導新醫學治療的發展。至少，馬歇爾說，考慮到雙鏈斷裂在基本記憶過程中的重要性，僅僅試圖防止雙鏈斷裂可能不是正確的方法。

但這項工作也表明了更廣泛的需求，即停止以靜態的方式思考基因組，并開始將其視為動態的東西。 “每當你使用DNA模板時，你都會干擾模板，你會改變模板，”馬歇爾說，“這不一定是壞事。”

他和他的同事已經開始研究與失調和負面后果（包括癌癥）相關的其他類型的DNA 變化。 他們發現了這些變化以及調節基本記憶相關過程的一些關鍵作用。

馬歇爾認為，許多研究人員仍然難以將DNA斷裂視為基因轉錄的基本調控機制。 “它還沒有真正流行起來，”他說，“人們仍然非常相信它是DNA損傷的想法。” 但他希望他的工作和Tsai團隊的新成果“會為其他人打開一扇大門……更深入地探索。”