隨著對腫瘤研究的深入，腫瘤療法也越來越多元化，CAR-T細胞免疫療法為人類的抗腫瘤戰役帶來了新的曙光，并呈現蓬勃發展的態勢，逐漸成為研究的熱點。近年來，全球范圍內掀起了CAR-T療法研發的熱潮，截至目前，美國已經批準了5款CAR-T療法，而中國也終于在今年迎來了首款CAR-T療法。

在CAR-T療法距離患者越來越近的同時，穩定性方面的安全隱患以及動輒上百萬元的治療費用也讓很多患者望而卻步。CAR-T療法的療效到底如何？為什么會開出如此“天價”？未來有可能價格更“親民”嗎？

中國細胞免疫療法元年開啟

放眼全球，美國是CAR-T技術的起源地，諾華、吉利德和朱諾等公司在CAR-T療法研發上均處于領先地位。而隨著中國CAR-T相關政策的推進及研發力度的增強，越來越多的企業涌入CAR-T領域。

6月22日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)最新公示，復星凱特靶向CD19的CAR-T細胞治療產品阿基侖賽注射液正式獲得批準上市，這意味著中國迎來了首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。

據了解，該產品即為美國吉利德子公司凱特研發的的Yescarta，主要用于復發難治性成人大B細胞淋巴瘤。2017-2018年，Yescarta先后在美國、歐洲獲批上市。2017年，復星凱特引進、獲得了Yescarta在中國的商業化權利，并開始于中國進行本地化生產。

7月30日，中國國家藥監局公示，藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液的上市申請也已進入“待審批”狀態，有望于近期獲批成為國內第二款CAR-T產品。此外，南京傳奇和合源生物也非常有希望沖擊前三。

南京傳奇自主研發的靶向BCMA的CAR-T產品cilta-cel主要用于治療多發性骨髓瘤，已于去年12月21日開始向FDA滾動提交生物制劑許可申請(BLA)；合源生物具有自主知識產權的CD19CAR-T產品已經正式進入注冊臨床II期階段。

亙喜生物開發了一款新型BCMA/CD19雙靶點自體CAR-T細胞療法GC012F，目前該候選產品正在一項I期臨床試驗。臨床結果顯示早期客觀緩解率(ORR)高達94.7%，所有應答均顯示獲得了極佳的部分緩解(VGPR)，甚至嚴格意義的完全緩解(sCR)，并且呈現出了快速、深入、持久的治療效果。

另外，信達生物的CAR-T臨床試驗數據也十分優秀?？怯凇禕lood》上的其與馴鹿醫療共同研發的全人源BCMACAR-T細胞注射液臨床數據顯示，其在治療復發/難治性多發性骨髓瘤的一項試驗中，18例受試患者客觀緩解率(ORR)達到100%，完全緩解(CR)/嚴格意義的完全緩解(sCR)達到了72.2%。

時至今日，國內細胞治療產業已集聚了近百家不同規模的企業，中國有望在未來短時間內實現“彎道超車”。

治療天價從何而來

6月底，在網絡上流傳了一張藥品銷售訂單，“爆料”復星凱特的阿基侖賽注射液零售價為120萬元/68mL，頓時一石激起萬重浪。但隨后復星凱特方面表示產品定價方案尚未最終確定，需根據產品價值、療效、成本等多項因素綜合考量。

2017年獲得美國FDA審批上市的兩款CAR-T療法的售價分別為單次注射47.5萬美元(Kymriah)和37.3萬美元(Yescarta)。

由此可以預見，不管120萬這個數字是否精準，阿基侖賽注射液定價一定不會便宜，但這也是企業無奈之舉。一方面，據復星方面披露，截至今年5月，公司就阿基侖賽注射液的累計研發投入便已達6.75億元；另一方面，CAR-T的天價，來源于其高度個性化特質帶來的高昂生產成本，它不是作為一種藥物，而更像是作為一種個性化服務在出售。

CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞，目前已獲批的CAR-T產品和絕大多數CAR-T臨床試驗，都是通過基因工程技術，在體外對患者T細胞進行改造，把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞，然后再經過擴增、純化，檢測CAR-T細胞的質量并灌輸回患者體內。

改造后的T細胞被激活后，一方面通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞；另一方面通過釋放細胞因子，募集人體內源性免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，以達到治療腫瘤的目的。與此同時，免疫記憶T細胞形成，從而在患者體內形成特異性的長效抗腫瘤機制。

值得注意的是，治療所用的T細胞是患者本身的T細胞，即目前的CAR-T療法均為自體型，是一種“私人訂制”的療法。所謂高度個性化，也就體現在這里:每一份CAR-T產品生產所需的T細胞來源于每一位不同腫瘤患者，高度異質性的血液樣本使得藥品制備成本飆升。

不僅如此，與傳統藥物不同，CAR-T是將T細胞進行改造而來的藥物，是一種“活的藥物”，并不能進行終端滅菌。因此，CAR-T在生產過程中必須確保每個步驟都要無菌，任何一個步驟出了一點問題，都可能會給患者帶來極大的風險。

CAR-T療法質量穩定性也比較差。腫瘤患者自身的T細胞本就存在質量或數量方面的問題，不同批次產品之間質量的穩定性較差，再加上CAR-T療法的高度個性化特質，導致了標準化、規?；a的難度非常高，想要實現高效率的CAR-T細胞制備，就必須對生產過程的各個環節進行最大程度優化以及質量控制，這也增加了治療的成本。

事實上，到目前為止，工業界也仍然沒有形成一個成熟的CAR-T生產工藝過程。

CAR-T作為一種新型細胞免疫治療產品，其臨床應用過程非常復雜。開展CAR-T治療的醫院需要組建一個多學科診療團隊，多個相關科室和管理部門都必須接受嚴格培訓并且共同參與，這樣才能保證患者治療過程的安全性，這無疑又增加藥物之外的治療費用。

總之，高額的研發成本以及高度個性化的產品生產，極大地提高了CAR-T產品的成本，腫瘤患者相對較少的數量又使得市場相當受限，治療費用如此高昂，也就可以理解了。

攻克“現貨供應”難題

提高療法可及性

對于腫瘤患者來說，技術再成熟，用不起也是空中樓閣。如何把“天價”降下來，是CAR-T產業亟需解決的問題。同種異體CAR-T或許可以提供一條降低成本的出路。

同種異體CAR-T不同于自體CAR-T，作為原材料的T細胞是來自同種異體而非患者自身，通常情況下是從健康供者體內取得T細胞。這樣不僅可以極大簡化細胞制備過程，還可以從單一健康供體提供的細胞生成大量CAR-T細胞，滿足大量患者的需求，使得通用型甚至即用型產品成為可能。如果能實現“現貨供應”，CAR-T產品將會更接近一般藥品，極大提高CAR-T產品的可及型。

另外，在即時性方面，同種異體CAR-T產品可以冷凍保存，需要接受治療的患者只需要解凍庫存就可以立即接受治療，消除了自體CAR-T療法制造過程中產生的延遲。

通常腫瘤患者由于自身T細胞數目的限制，無法多次接受CAR-T療法的治療。而同種異體CAR-T療法可以更容易重復對患者進行治療，并且改變CAR-T療法靶向的抗原，克服對CAR-T療法的抗性。

但同種異體CAR-T也存在一些尚未解決的問題，還有待進一步的發展。

免疫排斥反應是器官移植失敗的主要因素之一，其發生原因主要是受體和移植物的人類白細胞抗原(HLA)不同。同種異體CAR-T也會面臨同樣的問題，一旦發生免疫排斥反應，就可能被患者自身的免疫細胞清除，無法發揮作用。HLA不相容性還可能導致移植物抗宿主病，嚴重時甚至會危及生命。

CAR-T細胞需要在患者體內大量增殖后才可以起到很好的治療作用，但由于目前尚不明確宿主自身因素對細胞擴增的影響，同種異體CAR-T細胞能否保證較好的增殖效果尚未可知。

在副作用方面，和自體CAR-T細胞治療相比，異體CAR-T細胞的副作用發生比例和嚴重程度都更高一些。作為最常見的副作用之一，異體CAR-T細胞療法的細胞因子風暴(CRS)發生概率達到了91%；另一個常見的副作用神經毒性也有38%的患者發生。

可見，雖然異體CAR-T細胞能解決CAR-T療法制備復雜、生產周期長、成本高昂的痛點，但就目前的研發進展而言，綜合來看還是自體CAR-T的臨床表現更加優異，異體CAR-T細胞治療依舊需要進一步的發展，這也就意味著治療價格短時間內還有可能“居高不下”。但無論如何，CAR-T的獲批是一件好事，畢竟對于患者而言多了一種有效的治療選擇。

另外，隨著生產改進以及技術創新，高昂成本的挑戰或終有一天被戰勝，但冰凍三尺非一日之寒，技術的革新與改進需要時間來打磨，CAR-T療法在治療實體瘤方面還需繼續探索，其細胞因子釋放綜合征、神經毒性等毒副作用也需進一步研發來攻克。如此，如何與醫保合作，讓CAR-T治療費用降下來，讓患者能夠享受到高質量、付得起的醫療產品和服務，恐怕是眼下需要我們關注的另一個議題。